ब्रह्मशिरास्त्र का प्रसिद्ध प्रयोग अश्वत्थामा ने किया था — अंत में उसने इसे उत्तरा के गर्भ पर छोड़ा जिससे परीक्षित की मृत्यु हुई। श्रीकृष्ण ने उन्हें पुनर्जीवित किया।

ब्रह्मशिरास्त्र का सर्वाधिक प्रसिद्ध और विनाशकारी प्रयोग महाभारत में अश्वत्थामा ने किया था। यह प्रसंग महाभारत के सौप्तिकपर्व में है।

महाभारत युद्ध में पांडवों की विजय के बाद अश्वत्थामा रात को पांडव शिविर में घुसकर द्रौपदी के पाँचों पुत्रों को सोते में मार आया।